Synopsis : En 2006, Chris Redfield et Jill Valentine tente de mettre la main sur Albert Wesker. Leurs recherches les amènent à découvrir qu'Oswell E. Spencer, le fondateur et ancien PDG d'Umbrella Corporation, sous le coup d'un mandat d'arrêt international, est toujours vivant et qu'il se terre dans son Manoir familial quelque part en Europe. Le duo va alors se rendre sur place afin d'arrêter Spencer, mais ils vite vont découvrir que la tâche ne sera pas aussi simple et leur réservera même quelques surprises.

À noter : Perdu Dans Les Cauchemars n'est pas un jeu à part entière, mais un DLC rendu disponible plusieurs mois après la sortie de Resident Evil 5. Il se déroule quelques années avant le jeu principal, et révèle le destin d'Oswell E. Spencer ainsi que les circonstances de la disparition de Jill Valentine. À ce titre, il s'intègre parfaitement dans l'histoire de la saga. Le jeu permet notamment d'en découvrir plus sur le quotidien de Spencer depuis qu'il est recherché dans le monde entier pour sa participation dans les crimes d'Umbrella Corporation.